Лечение когнитивных нарушений при эпилепсии

Комментарии

ЖУРНАЛ «ПРАКТИКА ПЕДИАТРА»

Опубликовано в журнале:

«Практика педиатра. Неврология» март, 2008, С. 24-27

С.В. Балканская, В.М. Студеникин, Л.М. Кузенкова, О.И. Маслова, ГУ Научный центр здоровья детей РАМН

Эпилепсия — частая хроническая неврологическая патология у детей. Среди зарегистрированных 50 млн больных эпилепсией не менее 15 млн составляют дети. Высокая распространенность эпилепсии в популяции, частое сочетание с умственной отсталостью и изменениями личности, необходимость длительной антиконвульсантной терапии определяют исключительную значимость данной проблемы в нейропедиатрии.

В многочисленных исследованиях за последние 25 лет было показано, что дети с эпилепсией испытывают более выраженные трудности школьного обучения, чем их здоровые сверстники или дети с другой хронической патологией [1, 2, 3]. Когнитивные нарушения у больных с эпилепсией детерминированы сложным взаимодействием биологических и социальных факторов. Ученые выделили пять основных моментов, которые могут объяснить когнитивные и поведенческие проблемы у детей при эпилепсии:

патология головного мозга,
эпилептогенное повреждение,
эпилепсия (как основа электрофизиоло гической дисфункции)
лекарственные препараты,
психосоциальные факторы [4, 5].

Характер когнитивного «эпилептического» дефицита может быть приобретенным, флюктуирующим, прогрессирующим хроническим, деградирующим (развитие деменции).

В нарушении познавательной деятельности больных эпилепсией выделяют два механизма:

снижение степени активности психической деятельности за счет снижения уровня ее энергообеспечения;
качественные изменения интеллекта на фоне сохранности его уровневых характеристик, вызываемые, по-видимому, локализацией и латерализацией очагов пароксизмальной активности в головном мозге [6, 7, 8, 9]. Так, Эрманн B.P. с соавт. [2002] предполагают, что височная эпилепсия с дебютом в детском возрасте (до 14 лет) вызывает значительную редукцию мозговой ткани в гипокампальной области, с распространением на экстрависочные регионы.

Доброкачественная парциальная эпилепсия детского возраста с центро-височными спайками (роландическая эпилепсия) — удобная модель для детального изучения конкретных факторов повреждения когнитивных функций в силу отсутствия явного структурного церебрального повреждения, неврологического и психического дефицита. У пациентов с роландической эпилепсией описываются минимальные нарушения поведения и тонкой моторики, которые ассоциируются с очаговыми роландическими спайками [2, 11]. Наличие эпилептиформного очага на стороне доминантного полушария может вызывать речевую дисфункцию [12, 13, 14, 15]. Отмечаются незначительные различия в выполнении познавательных тестов, в основном на внимание и зрительно-моторную координацию между пациентами и детьми группы контроля [16, 17, 18], интеллектуальный или поведенческий дефициты при нейропсихологическом тестировании [19-25]. У пациентов может затрудняться познавательная деятельность и снижаться школьная успеваемость [4, 26, 27]. Однако важно отметить, что у многих детей с эпилепсией нет когнитивной дефицитарности и не все проблемы школьного обучения обусловливаются эпилепсией или приемом противосудорожных препаратов [1, 28, 29]. Высокая пластичность развивающегося мозга у детей повышает вероятность благоприятного прогноза и определяет необходимость совершенствования методов диагностики и лечения последствий эпилепсии в детском возрасте [30].

КЛИНИЧЕСКОЕ ИСЛЛЕДОВАНИЕ

На базе психоневрологического отделения НИИ педиатрии ГУ НЦЗД РАМН (руководитель Кузенкова Л.М.) проводилось исследование эффективности ноотропного препарата Пантогам® (компания «ПИК-ФАРМА», Россия) в метаболической коррекции когнитивных нарушений у детей с роландической эпилепсией.

По химической структуре Пантогам® (кальциевая соль гопантеновой кислоты) является высшим гомологом витамина В5 (пантотеновой кислоты) и естественным метаболитом ГАМК. Благодаря этому Пантогам обладает мягким психостимулирующим и умеренным седативным эффектом, которые отличают его от других ноотропов и позволяют применять у детей с судорожным синдромом. Пантогам нормализует метаболизм ГАМК и энергетические процессы в ЦНС, улучшает кровоснабжение мозга. При использовании Пантогама улучшается утилизация глюкозы, стимуляция синтеза белка и РНК в нейронах, повышается устойчивость нервных клеток к гипоксии и ишемии [31,32].

В ходе работы был обследован 21 ребенок (12 мальчиков и 9 девочек) в возрасте от 6 до 8 лет с роландической эпилепсией. Оценка уровня и структуры когнитивных расстройств проводилась с применением современных тестовых компьютерных систем, предназначенных для оценки зрительного восприятия, внимания, памяти, забывания и оперантной трансформации зрительного образа, оценки аналитико-синтетических процессов по показателям перестройки стратегии принятия решения в условиях выбора.

ЭЭГ-исследования проводились в отделении функциональной диагностики (руководитель профессор Лукина О.Ф.) ГУ НЦЗД РАМН. Мониторинг осуществлялся в период бодрствования или во время дневного сна при помощи компьютерного электроэнцефалографа.

У всех обследованных детей отмечались дебют приступов до 7 лет, длительность заболевания менее 3 лет, медикаментозная ремиссия более 3 месяцев. Каждый ребенок получал антиэпилептический препарат в терапевтической дозе. Основными жалобами на момент поступления были периодические головные боли (38% детей), повышенная утомляемость (66,7%), нарушение сна (трудности засыпания, беспокойный и поверхностный сон, страшные сны) — у 19% пациентов. Школьная неуспеваемость отмечалась у 9 пациентов (42,9%), проблемы поведения в виде двигательной расторможенности — у 12 детей (57,1%), выраженные затруднения познавательной деятельности — у 2 больных (9,5%). Особенности раннего анамнеза: умеренная отягощенность пре- и перинатального анамнеза выявлена у 8 (38,1%) детей, недоношенность — у 2 (9,5%). В неврологическом статусе при поступлении у всех детей отмечались клиническая медикаментозная ремиссия по приступам более 3 месяцев, легкие или умеренно выраженные общемозговые и вегетативные нарушения, микроочаговая микросимптоматика, оживление сухожильных рефлексов.

Электроэнцефалографические изменения имели следующие характеристики: нерегулярный альфа-ритм был выявлен у 33,3% детей, диффузное усиление медленноволновой активности — у 14,3%, локальное усиление медленноволновой активности — у 71,4% больных, пароксизмальная активность (неспецифическая, диффузная) — у 19%, локальная неспецифическая активность — у 23,8% пациентов, фокальная эпилептиформная активность -у 85,7%, левосторонняя локализация — у 71,4% детей.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В настоящем исследовании особое внимание отводилось оценке функций внимания и памяти. Нейропсихологическое обследование выявило наличие умеренно выраженного парциального дефицита когнитивных функций у большинства обследованных детей. Только 28,6% детей не показали отклонений от возрастной нормы группы сравнения. Было установлено, что у пациентов с роландической эпилепсией наиболее страдали функции, характеризующие качество аналитико-синтетических процессов: распределение внимания, кратковременная зрительная память, образное мышление и темп психомоторной деятельности (табл. 1).

Таблица 1. Результаты исследования психофизиологических функций у пациентов с роландической эпилепсией

Параметры психофизиологических функций	Частота снижения (количество детей)	Уровень снижения (% отклонения от нормы)
Объем внимания	4	18,5
Уровень внимания	14	14,0
Распределение внимания	12	38,5
Кратковременная зрительная память	8	55,0
Точность образного мышления	13	31,4
Оперативность трансформации перцептивного образа	16	19,0
Оперативность процессов принятия решений	12	11,0
Максимальный темп двигательных реакций	12	28,95
Точность зрительно-моторной координации	17	в 4 раза

Для коррекции выявленных нарушений к базовой противосудорожной терапии был дополнительно назначен Пантогам (30 мг/кг/сут) в 2 приема днем, курс — 2 месяца. Повторное обследование проводилось с интервалом 3-4 месяца. Продемонстрирована различная степень клинического эффекта ноотропной коррекции по изменениям ведущих жалоб (табл. 2).

Таблица 2. Динамика ведущих жалоб у детей с роландической эпилепсией по данным катамнестического исследования

Жалобы	До лечения, % пациентов	После лечения, % пациентов
Головная боль	38,0	14,3
Повышенная утомляемость	66,7	23,8
Нарушения сна	19,0	14,3
Двигательная расторможенность	57,1	33,3
Нарушение внимания, снижение памяти	71,4	42,9

Исследование динамики психофизиологических функций показало следующие результаты. Повышение качества процессов запоминания отмечалось при исследовании объема кратковременной зрительной памяти (в режиме без ограничения экспозиции светового образа (СО) — объем увеличился на 21,7%. Улучшение уровня внимания было подтверждено исследованием уровня ошибок при запоминании СО с экспозицией 1000 мс — данный показатель уменьшился на 28,6%. Исследование распределения и переключения внимания, характеризующих качество аналитико-синтетических процессов, по показателям перестройки стратегии принятия решения в условиях выбора выявило улучшение после курса приема препарата на 26,2%.

Как видно из таблицы 1, наибольшие затруднения для детей с роландической эпилепсией представляла трансформация зрительного образа в пространстве (точность образного мышления была снижена на 31,4%). Исследование динамики этого показателя показало его улучшение до возрастных норм у большинства обследованных детей после завершения курса приема Пантогама. Оценка систем организации произвольных движений (максимальный темп двигательных реакций, точность зрительно-моторной координации) показала их недостаточность у данной категории больных. Повторное исследование выявило повышение точности зрительно-моторной координации на 23,2% до уровня здоровых детей.

Было установлено, что у детей с роландической эпилепсией также уязвимыми оказались показатели темпа психической деятельности: оперативность процессов была замедлена на 19-55%. После курса ноотропной терапии темповые показатели улучшились на 24,6-37,1%, до уровня здоровых сверстников.

Таким образом, выявленные особенности психофизиологических функций у детей с роландической эпилепсией, не имеющих органического поражения ЦНС, свидетельствуют в большей степени о нейродинамических нарушениях (повышенная утомляемостью, снижение работоспособности, замедление темпа и подвижности психических процессов, снижение мотивации на познавательную деятельность, неустойчивое произвольное внимание, ухудшение восприятия, внимания, памяти, психомоторной деятельности). Нарушения проявляются увеличением времени и ошибок в сложных сенсомоторных реакциях большинства тестовых заданий. Это свидетельствует о недостаточности второй сигнальной системы и семантического восприятия у детей вследствие церебрастенических проявлений, а также затруднении ассоциативных процессов, требующих перекодировки информации. Замедление и затруднение реакций при перестройке стратегии выбора в депозитных реакциях характеризует недостаточность систем самоконтроля и тормозных механизмов. Нарушения в тонкой двигательно-координаторной сфере проявлялись недостаточностью организации произвольных движений и замедлением их темпа.

Проведение нейрометаболической коррекции показало обратимый характер когнитивного дефицита у детей с роландической эпилепсией, отсутствие стойких нарушений модально специфических функций. Это обусловило хорошую динамику исследованных психофизиологических показателей на фоне мягкой стимулирующей терапии. Полученные результаты выявили высокую пластичность головного мозга, транзиторный характер когнитивных нарушений у детей с эпилепсией. Совершенствование методов диагностики и лечения последствий эпилепсии в детском возрасте повысит вероятность благоприятного прогноза заболевания. Полученные результаты доказывают, что ноотропный препарат Пантогам в составе нейрометаболической коррекции необходим для улучшения психосоматического здоровья и качества жизни детей с эпилепсией.

Cписок использованной литературы находится в редакции.

Сведения об авторах:

Светлана Владимировна Балканская, старший научный сотрудник отделения психоневрологии НИИ педиатрии ГУ НЦЗД РАМН, канд. мед. наук
Владимир Митрофанович Студеникин, профессор, главный научный сотрудник отделения психоневрологии НИИ педиатрии ГУ НЦЗД РАМН, д-р мед. наук
Людмила Михайловна Кузенкова, руководитель отделения психоневрологии НИИ педиатрии ГУ НЦЗД РАМН, д-р мед. наук
Ольга Ивановна Маслова, профессор, председатель Этического комитета ГУ НЦЗД РАМН, член Исполкома Союза педиатров России, д-р мед. наук

У 30–50% пациентов с эпилепсией наблюдаются нейропсихиатрические проблемы [1], среди которых когнитивные и поведенческие нарушения и расстройства других высших психических функций, в том числе связанные с неадекватным и несвоевременным подбором антиэпилептических препаратов (АЭП).

Эпилептические припадки существенно различаются между собой с точки зрения начала, распространения в головном мозге и по клиническим проявлениям. Но практически во всех случаях можно обнаружить когнитивный дефицит у пациента с эпилепсией. Причем характер и степень этого дефицита может варьироваться в широких пределах от пациента к пациенту и между приступами у одного и того же пациента [2].
У взрослых и особенно пожилых людей длительный анамнез эпилепсии, диффузное или грубое локальное поражение структуры головного мозга и другие факторы могут приводить как к интеллектуально–мнестическим нарушениям вплоть до степени деменции, так и к выраженным психическим расстройствам, которые являются более ригидными к терапии и психологической коррекции [3].
Наличие нарушений высших психических функций определяется факторами, связанными непосредственно с самой эпилепсией, среди которых возраст дебюта, длительность заболевания, длительность и частота припадков, локализация эпилептического очага и причина его формирования, наличие эпилептических статусов в анамнезе, и с факторами, связанными с противоэпилептической терапией (применяемые противоэпилептические препараты, их дозировки, взаимодействия лекарственных средств при наличии сопутствующей терапии) [1].
Единообразия в классификации нарушений в высшей психической сфере нет, однако выделяют когнитивные нарушения, эпилептические психозы, изменения эмоционально–аффективной сферы, так называемые непсихотические психические расстройства, депрессии, биполярные и обсессивно–компульсивные расстройства, тревожные и панические состояния, эпилептические энцефалопатии [4]. По времени возникновения различают расстройства пери– и интериктальные, которые бывает трудно разграничить у пациентов с частыми приступами.
Эпилепсия может развиться в любом возрасте, и спектр когнитивного дефицита в каждом возрасте будет разным.
У взрослых пациентов чаще встречается фокальная форма эпилепсии. Хотя многие случаи возникновения эпилептических приступов среди взрослых пациентов связаны с инсультами, дегенеративными заболеваниями, опухолями мозга, травмами головного мозга и инфекциями, причина начала эпилепсии в данной популяции остается неизвестной в 50% случаев [5, 6].
Старение человека сопровождается многочисленными изменениями в гиппокампе, той области головного мозга, которая склонна к генерации эпилептических припадков и эпилептического статуса. С возрастом наблюдаются следующие изменения в гиппокампе: снижается концентрация жизненно важных нейротрофических факторов, которые выполняют нейропротективное действие, повышается уровень глюкокортикоидов и молекул, которые индуцируют окислительный стресс, и снижается концентрация эндогенных антиоксидантов [7–10].
Также наблюдают сокращение количества GABA–эргических ингибиторных интернейронов, которые контролируют активность основных возбуждающих нейронов [11].
Генерализованная форма эпилепсии отличается от фокальных форм по многим параметрам, в частности, по патогенетическим механизмам развития как самой болезни, так и развития когнитивного дефицита. Эта болезнь чаще начинается в молодом возрасте и тоже характеризуется наличием когнитивного дефицита.
Еще 50 лет назад у больных с ювенильной миоклонической эпилепсией (одной из форм генерализованной эпилепсии) были отмечены личностные особенности, которые ранее считались характеристиками, определяющими патологию лобной доли. В данной группе пациентов при нейропсихологическом обследовании выявляют снижение работоспособности, умственной гибкости и скорости когнитивных процессов [12–14].
Ювенильная миоклоническая эпилепсия характеризуется отсутствием структурных аномалий мозга, которые можно выявить при помощи МРТ, но при этом локальные нарушения можно обнаружить при помощи высокоспециализированных методов нейровизуализации, например, с помощью автоматизированной морфометрии (voxel–based morphometry – VBM) при структурной МРТ. Эти изменения обнаруживают во фронтальной коре, передней доле таламуса [15,16].
В частности, было показано снижение объема серого вещества в задней части поясной извилины и изменения, лежащие вне лобной доли, а именно в мозолистом теле. Данные изменения подтверждаются результатами нейропсихологического тестирования среди пациентов с ювенильной миоклонической эпилепсией, которые демонстрируют снижение скорости и плавности письма, возникающие при тонкой лобной дисфункции.
Функциональные МРТ – исследования с одновременной записью ЭЭГ показали уровень оксигенации крови, который зависит от активности эпилептического процесса и положительно коррелирует со спайк–волновой активность в дополнительной моторной коре и таламусе, и отрицательно коррелирует с активностью в задней части поясной извилины.
Полученные результаты подтверждаются также исследованиями с использованием магнитно–резонансной спектроскопии (метод, позволяющий оценить уровень мозговых метаболитов). Так, было показано снижение в коре уровня N–ацетиласпартата и N–ацетиласпартиглутамата и увеличение уровня глутамата и глютамина в префронтальной коре. N–ацетиласпартат обнаруживают исключительно в нейронах взрослого человека, а снижение его концентрации считается признаком нейрональной дисфункции или гибели. В свою очередь, увеличение концентрации глутамата можно считать признаком повышенной нейрональной возбудимости [17].
Множество сложных механизмов развития как самой эпилепсии, так и когнитивных нарушений у пациентов с разными формами эпилепсии заставляет врача задумываться над применением эффективной патогенетической и симптоматической терапии, способной скорректировать когнитивный дефицит у данной категории больных. Несомненно, ведущим в лечении пациентов с эпилепсией является применение антиэпилептических препаратов, содействующих достижению стойкой лекарственной ремиссии. Но в составе комплексной терапии эпилепсии оправдано применение нейропротекторов и антиоксидантов, способствующих повышению жизнеспособности нейронов и нейрональной пластичности, а также усиливающих метаболическую активность нейронов. К таким лекарственным средствам относится отечественный препарат Мексиприм – структурный аналог соединений группы витамина В6 (этилметилгидроксипиридина сукцинат), являющийся представителем антиоксидантных препаратов. Препарат выпускается в ампулах по 100 мг (2 мл) для внутримышечного и внутривенного введения и в таблетках по 125 мг.
Мексиприм обладает мембранопротекторным и антиоксидантным эффектами, что обеспечивается ингибированием свободнорадикального окисления липидов клеточных мембран и модулированием синтеза простагландинов, повышением активности антиоксидантных ферментов организма, повышением содержания полярных фракций липидов и снижением соотношения холестерин/фосфолипиды, модулированием активности ферментов и рецепторных комплексов мембран клеток мозга и крови (эритроцитов и тромбоцитов), а также активацией энергосинтезирующих функций митохондрий. Мексиприм оказывает церебропротекторный, ноотропный, противогипоксический, вегетотропный эффекты, ингибирует агрегацию тромбоцитов, за счет чего улучшает мозговое кровообращение [18].
После курса лечения Мексипримом у пациентов отмечается улучшение общего самочувствия и настроения, повышение повседневной активности. Переносимость препарата оценивается пациентами обычно как хорошая и очень хорошая. Значимых побочных эффектов и ухудшения общесоматического состояния, психического статуса у пациентов, получающих терапию Мексипримом, не наблюдается наблюдается [18]. Кроме того, применение Мексиприма не влияет на основные параметры сердечной деятельности (артериальное давление и частота пульса) и не мешает достижению оптимального гипотензивного эффекта на фоне адекватно подобранной гипотензивной терапии [19].
Также отмечено позитивное влияние Мексиприма на когнитивные и мнестические функции (увеличивается объем кратковременной и долговременной памяти) по данным нейрофизиологического обследования, в частности, вызванных потенциалов Р300 [19].
Значимым является и отсутствие стимулирующего эффекта Мексиприма на биоэлектрическую активность мозга, что позволяет безбоязненно рекомендовать применение данного препарата для коррекции когнитивных расстройств у пациентов, имеющих пароксизмальную активность головного мозга (по данным ЭЭГ) [19].

Литература
1. Trimble M., Schmitz B. Seizures, Affective Disorders and Anticonvulsant Drugs. Clarus Press Ltd, Guildford, UK, 2002; 199
2. Blumenfeld H. Consciousness and epilepsy: why are patients with absence seizures absent? Prog Brain Res. 2005;150:271–286
3. Калинин ВВ и др. Психические расстройства при эпилепсии. Пособие для врачей. М.: ООО «Печатный город», 2006; 27
4. Калинин В.В. Психиатрические проблемы эпилептологии и нейропсихиатрия. Соц. и клин. психиат. М., 2003; 3: 5–11
5. Hauser WA. Epidemiology of seizures and epilepsy in the elderly. In: Rowan AJ, Ramsay RE, editors. Seizures and epilepsy in the elderly. Butterworth–Heinemann; Boston: 1997. pp. 7–18.
6. Leppik IE, Brodie MJ, Saetre ER, Rowan AJ, Ramsay RE, Macias F, Jacobs MP. Outcomes research: clinical trials in the elderly. Epilepsy Res. 2006;68(Suppl 1):S71–S76
7. Hattiangady B, Rao MS, Shetty GA, Shetty AK. Brain–derived neurotrophic factor, phosphorylated cyclic AMP response element binding protein and neuropeptide Y decline as early as middle age in the dentate gyrus and CA1 and CA3 subfields of the hippocampus. Exp Neurol. 2005;195:353–371.
8. Shetty AK, Hattiangady B, Shetty GA. Stem/progenitor cell proliferationfactors FGF–2, IGF–1, and VEGF exhibit early decline during the course of aging in the hippocampus: role of astrocytes. Glia. 2005;51:173–186.
9. Shetty AK, Rao MS, Hattiangady B, Zaman V, Shetty GA. Hippocampal neurotrophin levels after injury: Relationship to the age of the hippocampus at the time of injury. J Neurosci Res. 2004;78:520–532.
10. Knapp LT, Klann E. Potentiation of hippocampal synaptic transmission by superoxide requires the oxidative activation of protein kinase C. J Neurosci. 2005;22:674–683
11. Shetty AK, Hattiangady B, Rao MS. Vulnerability of hippocampal GABA–ergic inter–neurons to kainate–induced excitotoxic injury during old age. J Cell Mol Med. 2009;13:2408–2423
12. Iqbal N, Caswell HL, Hare DJ, et al. Neuropsychological profiles of patients with juvenile myoclonic epilepsy and their siblings: a preliminary controlled experimental video–EEG case series. Epilepsy Behav 2009;14:516–521.
13. Kim S, Hwang Y, Lee H, et al. Cognitive impairment in juvenile myoclonic epilepsy. J Clin Neurol 2007;3:86–92.
14. Pascalicchio TF, de Araujo Filho GM, da Silva Noffs MH, et al. Neuropsychological profile of patients with juvenile myoclonic epilepsy: a controlled study of 50 patients. Epilepsy Behav 2007;10:263–267
15. Roebling R, Scheerer N, Uttner I, et al. Evaluation of cognition, structural, and functional MRI in juvenile myoclonic epilepsy. Epilepsia 2009;50:2456–2465.
16. Deppe M, Kellinghaus C, Duning T, et al. Nerve fiber impairment of anterior thalamocortical circuitry in juvenile myoclonic epilepsy. Neurology 2008;71:1981–1985.
17. O’Muircheartaigh J., Vollmar C., Barker G.J., Kumari V., Symms M.R., Thompson P., Duncan J.S. Focal structural changes and cognitive dysfunction in juvenile myoclonic epilepsy. Neurology. 2011 January 4; 76(1): 34–40
18. Костенко Е.В., Петрова Л.В., Зайцев К.А., Батышева Т.Т., Бойко А.Н. Опыт применения антиоксидантной терапии (Мексиприм) при лечении больных в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта полушарной локализации. Русский медицинский журнал, 2010, Т 18 – №26– с.1619–1624
19. Танашян М.М., Лагода О.В., Федин П.А., Кшова И.И., РодионоваЮ. В.Антиоксидантная терапия хронических цереброваскулярных заболеваний. Русский медицинский журнал, 2010, Т 18 – №6– с.1-4

Источник