Семейная фокальная эпилепсия с вариабельным фокусом

Лечение идиопатических фокальных эпилепсий

Скачать статью в формате pdf

Ермоленко Н.А.1, Бучнева И.А.1

1 Воронежская областная детская клиническая больница №1

Помимо эпилепсий вследствие фокальных
эпилептогенных повреждений и «функциональных эпилепсий» вследствие
нарушения функций центрэнцефалических структур с диффузными разрядами
-«генерализованных идиопатических эпилепсий» (Jackson J.H.,1873;
Jasper H.H., 1954) в 1958г. была описана новая категория эпилепсий,
обусловленная генетически детерминированным нарушением функций
определенного участка коры головного мозга без видимых структурных
повреждений -идиопатические фокальные эпилепсии (ИФЭ) (Nayrac Р. и
соавт., 1958). В проекте классификации ILAE ИФЭ отнесены к различным
группам эпилептических синдромов (Engel J. Jr. ,2001).

В Классификации эпилептических приступов,
эпилептических синдромов и схожих состояний, Нью-Дели, 1989г., отдельно
выделялись идиопатические эпилепсии, связанные с локализацией, однако
некоторые формы, которые в настоящем рассматриваются как ИФЭ, были
отнесены к другим рубрикам — например, к генерализованным эпилепсиям
или не были включены в Классификацию вовсе. В настоящее время произошел
пересмотр таксономического положения отдельных форм эпилепсий, описаны
новые формы заболевания. В связи с этим, в частности, изменились и
взгляды на терапию. В проекте новой Классификации (Новой
Диагностической Схеме) выделены 3 группы ИФЭ: идиопатические фокальные
эпилепсии младенчества и детства, семейные (аутосомно-доминантные)
фокальные эпилепсии и рефлекторные эпилепсии.

Классификация эпилептических синдромов (Engel J. Jr., 2001)

Изменения произошли не только в классификации
самих форм эпилепсии. Например, для рефлекторных эпилепсий в Новой
Диагностической Схеме прописаны провоцирующие факторы (зрительные
стимулы: мелькающий свет, фотосенситивный паттерн, другие зрительные
стимулы, мыслительный процесс, музыка, еда, выполнение движений,
соматосенсорные стимулы, проприоцептивные стимулы, чтение, горячая
вода, резкий звук (стартл — приступы). В терапии показано, что
препараты выбора -вальпроаты, карбамазепины (при эпилепсии чтения) и
«новые» АЭП — леветирацетам и др.

К семейным (аутосомно-доминантным) фокальным
эпилепсиям в настоящее время отнесены различные эпилепсии. В терапии
младенческих и неонатальных приступов при необходимости применяются
вальпроаты и «старые» препараты.

Терапия лобной, височной и эпилепсии с
вариабельным фокусом включает антиэпилептические препараты (АЭП) первой
линии: карбамазепин, окскарбазепин, топирамат, леветирацетам,
ламотриджин; и АЭП второй линии: лакосамид (с 16 лет), вальпроат и
другие.

Среди ИФЭ выделяют особую группу эпилептических
синдромов — Идиопатические фокальные эпилепсии младенчества и детства,
которые обусловлены возрастзависимой гипервозбудимостью конкретного
кортикального региона, чаще всего сенсомоторного или зрительного и
характеризуются «доброкачественностью» течения, в связи с чем их также
называют «доброкачественными фокальными эпилепсиями» (ДФЭ). Концепция
доброкачественности, под которой подразумевается полная клинико-ЭЭГ
ремиссия, с возрастом -спонтанная или в результате лечения без
психоневрологического дефицита, радикально изменила традиционный взгляд
на эпилепсию, которая рассматривалась как хроническое состояние, часто
пожизненное с плохим прогнозом (Fejerman N., Caraballo R., 2007).

В предложениях по терминологии и классификации
ILAE включено пять эпилептических синдромов (не считая неонатальных
эпилепсий), относящихся к доброкачественным фокальным эпилепсиям:
доброкачественные младенческие приступы, доброкачественные семейные
младенческие приступы (синдром Ватанабе-Виджевано), доброкачественная
эпилепсия детского возраста с центрально-темпоральными спайками —
роландическая эпилепсия (РЭ), доброкачественная затылочная эпилепсия
детского возраста с ранним дебютом (синдром Панайотопоулоса), детская
затылочная эпилепсия с поздним дебютом (тип Гасто) (Engel J. Jr.,2001) .

ЭЭГ паттерном ДФЭ являются трехфазный
электрический диполь, с последующей медленной волной, над вовлеченным в
активность регионом с постоянной активацией во сне, известные под
названием «роландические спайки» (Lundberg S. и соавт., 2003),
«доброкачественные эпилептиформные разряды детства» (ДЭРД) (Tassinari
C.A и соавт.,2002) , впервые описанные в 1952г. Yvette Gastaut.

В 1982 году французские неврологи J.Aicardi и
J.J.Chevrie описали новую форму, которую назвали «атипичная
доброкачественная парциальная эпилепсия у детей», нозологическая
самостоятельность которой до настоящего времени дискутируется. Авторы
сообщили о 7 детях, чье заболевание соответствовало критериям РЭ, но в
сочетании с атипичными абсансами и атоническими приступами и
характеризовалось высокой представленностью паттернов «медленный
спайк-волна» на ЭЭГ сна. N.Fejerman и соавт.(2000) сообщали об 11 детях,
заболевание у которых начиналось как типичная РЭ, а клинка атипичной
доброкачественной парциальной эпилепсии присоединялась спустя 1-2 года.
Как и РЭ, заболевание заканчивается в подростковом возрасте, исчезают
приступы, и нормализуется ЭЭГ. Остается открытым вопрос, является ли
«атипичная доброкачественная парциальная эпилепсия» самостоятельным
заболеванием, или это крайнее проявление спектра роландической
эпилепсии (Fejerman N. и соавт.,2000; Мухин К.Ю. и соавт., 2000).

В настоящее время широко дискутируются вопросы
назначения и эффективности антиэпилептической терапии (АЭТ) при этих
формах эпилепсии. Некоторые авторы считают, что противосудорожная
терапия при ДФЭ обычно эффективна и должна быть назначена как можно
раньше (Panayiotopoulos C.P, 1999). Исключением является синдром
Панайотопоулоса. Несмотря на высокий риск развития вегетативного
эпилептического статуса при синдроме Панайотопоулоса, у 27% пациентов
имеют один единственный приступ, у 47% больных отмечается от 2 до 5
приступов и только у 5% — более 10 приступов. Тем не менее, активный
приступный период достаточно кратковременный, у 79% пациентов через
1-2 года наступает спонтанная ремиссия без лечения, у 1/3 больных
отмечается эволюция в другой вид эпилепсии, в 13% случаев наблюдается
эволюция в роландическую эпилепсию (Panayiotopoulos C.P., 2005).

У части пациентов с РЭ с редкими ночными приступами, протекающими без потери сознания, АЭТ также может не назначаться (Panayiotopoulos C.P., 1999, 2005).

Выздоровление при РЭ наступает независимо от
лечения, в возрасте от 9 до 12 лет, когда прекращаются приступы, затем,
в среднем через 2 года нормализуется ЭЭГ. По мнению других авторов в
лечении пациентов с РЭ необходимо добиваться не только клинической, но
и электроэнцефалографической ремиссии, что требует назначения АЭТ
длительно (не менее 36 месяцев) (Deonna T.,2000).

Несмотря на то, что при РЭ с возрастом всегда
наступает выздоровление, приступы у небольшой части пациентов могут
быть резистентными к АЭТ (Dalla Bernardina B. и соавт., 2002; Lerman P.
И соавт., 1975; Loiseau P., 1993). Также не исключено возобновление
приступов после наступления клинической ремиссии на фоне АЭТ (Fejerman
N., Caraballo R.,2007). Рецидивы у взрослых крайне редки и возникают в
специфических провоцирующих ситуациях (алкоголь, бессонные ночи).

Однако, по мнению ряда авторов, ответ на АЭТ не
может рассматриваться как один из критериев доброкачественности ДФЭ,
так как отмечено длительное персистирование эпилептических приступов у
некоторых пациентов вплоть до возникновения спонтанной ремиссии,
несмотря на проводимое лечение (Dalla Bernardina B. и соавт., 2002;
Lerman P. и соавт. 1975; Loiseau P., 1993). Таким образом, у некоторых
больных течение ДФЭ может принимать тяжелый и фармакорезистентный
характер в отношении приступов (Мухин К.Ю.,2010).

F. Vigevano (2001) при лечении доброкачественных
младенческих приступов рекомендует назначать вальпроаты и барбитураты.
K. Watanabe (1987) применял карбамазепин. Препаратами первой очереди
при лечении вегетативного эпилептического статуса у больных с синдромом
Панайотопоулоса являются бензодиазепины (Roger J. и соавт.,2005).

Несмотря на отсутствие объективного преимущества
какого-либо препарата при проведении монотерапии у пациентов с ДФЭ чаще
всего предпочтение отдается карбамазепину (Engel J. Jr., 2001). Однако,
начиная с 1999г., появляются публикации о негативном влиянии
карбамазепина на когнитивные функции, о том, что он может приводить к
появлению негативного миоклонуса, атипичных абсансов, атонических
приступов у пациентов с РЭ (Carabolo R. и соавт., 2005; Lerman P. и
соавт.,1975; Loiseau P., 1993). P.S. Dimova и соавт. (2002) при
обследовании 66 детей с РЭ у 6 из них обнаружили генерализованную
спайк-волновую активность и наличие абсансов, считая это осложнением
терапии карбамазепином.

Рис.1 Сравнительная эффективность стартовой
монотерапии АЭП у пациентов с ДФЭ (n=106) с достижением клинической
ремиссии на первом году лечения

В
работе D.Corda и соавт. (2001) оценивалась частота аггравации у 98
пациентов с РЭ на фоне приема карбамазепина, фенобарбитала, вальпроата
и бензодиазепинов. Аггравация была отмечена в 1 из 40 случаев на фоне
терапии карбамазепином, в 1 из 12 случаев на фоне терапии
фенобарбиталом; вальпроаты и бензодиазепины аггравации не вызвали.
Вальпроаты в настоящее время — одни из препаратов первого ряда для
лечения РЭ.

Из АЭТ нового поколения в случаях
невосприимчивости к вальпроату в последнее время успешно применяется
леветирацетам (Garcia C. и совт., 2009).

Л.Р. Зенков и соавт. (2007) предлагают применять
для коррекции психических и поведенческие расстройств при
идиопатических эпилептиформных фокальных разрядах вальпроат,
ламотриджин, леветирацетам.

Об эффективности ламотриджина при РЭ сообщалось
T.F. Barron и соавт. (2008). Препарат был рекомендован для первой
монотерапии. Однако были единичные сообщения и об аггравации приступов
и появлении негативного миоклонуса на фоне терапии ламотриджином,
аналогично парадоксальной реакции на карбамазепин.

При атипичной эволюции К.Ю. Мухин и соавт.
(2000) рекомендуют монотерапию высокими дозами вальпроатом (70-100
мг/кг в сутки), при неэффективности -в комбинации с ламотриджином.
Однако дозы свыше 40-50 мг/кг массы тела в сутки обладают высокой
токсичностью и требуют обязательного контроля за побочными эффектами, в
первую очередь -уровнем тромбоцитов и печеночных ферментов.

D. Bernardina (1989) рекомендует последовательно
следующие препараты: бензодиазепины (в первую очередь клобазам),
сультиам, этосуксимид, внутривенный иммуноглобулин, гидрокортизон.

Этосуксимид назначается в комбинации с препаратом широкого
спектра действия и был эффективен не только в отношении атипичных
абсансов, но и негативного миоклонуса В работе И.А. Бучневой (2010)
наиболее эффективными схемами для лечения продолженной эпилептиформной
активности в медленном сне оказались комбинации вальпроата и
этосуксимида или вальпроата и леветирацетама.

При проведении нами проспективного исследования
106 пациентов с ДФЭ (59 (56%) мальчиков, 47 (44%) девочек; средний
возраст 7,5±0,7 лет) в течение 3-5 лет АЭТ не проводилась в течение
всего периода наблюдения 19 пациентам (18%) в связи с редкостью
эпилептических приступов (рис.1).

Была показана высокая эффективность стартовой
монотерапии с достижением клинической ремиссия от 75%-100% пациентов в
зависимости от нозологии. Исключение составили пациенты с РЭ, которые
достигли клинической ремиссии на фоне стартовой монотерапии только в
54% случаев.

Наиболее эффективными АЭП в стартовой
монотерапии был вальпроат в дозах 20-40 мг/кг в сутки (максимальная
доза 50 мг/кг в сутки), значительно более низкую эффективность показали
топирамат (3-5 мг/кг/сут) и карбамазепины (10-20 мг/кг/сут).

На фоне терапии в течение первого года мы
наблюдали атипичную эволюцию (АЭ) у 13 пациентов (2 пациента с СП; 11
пациентов с РЭ) с присоединением полиморфных эпилептических приступов
(негативного миоклонуса, атипичных абсансов, ГСП) и появлением
продолженной диффузной эпилептиформной активности на ЭЭГ с высоким
спайк-волновым индексом (СПИ) во сне (более 50%). У 3 пациентов АЭ
отмечалась спонтанно, у 7 — на фоне приема карбамазепина и у 3 -на фоне
приема вальпроата. Таким образом, среди всех пациентов, которым был
назначен вальпроат (n =68), АЭ отмечалась в 4,4% случаев (n=3), что
является результатом случайной связи, и носит характер спонтанной
эволюции, в отличие от фармакоин-дуцированной эволюции на фоне приема
карбамазепина (n=17), которая наблюдалась в 41% (n=7) случаев.
Дуотерапия назначалась 17%-25% пациентов, которые не достигли
клинической ремиссии на стартовой монотерапии или имели высокий индекс
эпилепти-формных разрядов на ЭЭГ (более 30%). Назначение трех АЭП
проводилось у 20% пациентов с РЭ и 7% пациентов с синдромом
Панайотополуса. Через 3 года терапии клинической ремиссии достигли все
пациенты (n=106).

Наиболее эффективными были комбинации вальпроата
с леветирацетамом (20-40 мг/кг/сут) и/или суксилепом (15-35мг/кг/сут).
Достижение клинико-ЭЭГ ремиссии отмечалось достоверно (p<0,05) позже
по сравнению с клинической ремиссией (в 10,0±1,4 лет против 8,0±0,8
лет) только в группе больных с РЭ.

• В терапии рефлекторных эпилепсий
применяются — вальпроаты, карбамазепины (при эпилепсии чтения) и
«новые» АЭП — леветирацетам и др.

• В терапии младенческих и неонатальных приступов при необходимости применяются вальпроаты и «старые» препараты.

• Терапия ночной лобной, семейной
височной и эпилепсии с вариабельным фокусом включает карбамазепины,
окскарбазепин, топирамат, леветирацетам, ламотриджин, вальпроат,
лакосамид (с 16 лет) и др.

• В ряде случаев пациенты с ДФЭ не
нуждаются в назначении АЭТ из-за редкости эпилептических приступов и
возможности спонтанной ремиссии с возрастом. Препаратом выбора в
стартовой монотерапии являются вальпроаты в средней возрастной дозе. В
лечении предпочтительнее препараты широкого спектра действия,
обладающие хорошей переносимостью и не вызывающие нейротоксического
эффекта (вальпроат, ламотриджин, леветирацетам) в средних
терапевтических дозах и преимущественно в монотерапии. Карбамазепин
необходимо применять только при непереносимости или недоступности
препаратов первой линии, из-за риска аггравации и влияния на
когнитивные функции. При высоком индексе эпилептиформной активности
(более 30%) на ЭЭГ рекомендовано назначение стартовой дуотерапии из-за
высокого риска резистентности, атипичной эволюции и когнитивных
нарушений. В комбинированной терапии максимально эффективными являются
комбинации вальпроатов с этосуксимидом (15-35мг/кг/сут) и/или
леветирацетамом (20-40 мг/кг/сут).