Фокальная эпилепсия лечение препараты

Фокальные (связанные с локализацией, парциальные) эпилепсии составляют от 52–53% у детей до 82,5% всех эпилепсий и эпилептических синдромов в общей популяции [1,3,22,55,60]. На них же приходится основная масса фармакорезистентных случаев. Фар­макорезистентность в большом числе случаев является следствием первоначального достаточно длительного (>1 года) безуспешного лечения [8,12]. Именно поэтому в лечении фокальной эпилепсии важнейшая роль принадлежит правильному первоначальному выбору противоэпилептического препарата. Настоящая статья представляет собой изложение проблемы прагматического подхода к выбору противоэпилептического препарата в начальном лечении фокальной эпилепсии, основанное на опыте собственных и анализе мировых исследований (в основном 2000–х гг.).
Предварительно следует остановиться на общей оценке эффективности лечения эпилепсии. Харак­те­ри­зуя возможности первоначального лечения, обычно приводят цифры 60–80% ремиссии [7,14,56]. Следует отметить, что такие оптимистические оценки справедливы только в отношении избранных эпилептологических центров и экспертов–эпилеп­то­ло­гов. Реальные результаты популяционных наблюдений дают для европейских стран 13–52% ремиссий [46,50,55,56]. Оценки же в популяциях, где пациенты не получают противоэпилептических препаратов, не намного отличаются, к примеру, от Ве­ли­кобритании (47%) [46] и составляют 30–46% ремиссий [42,52]. В России ремиссии составляют 8,65% с учетом того, что 81% больных эпилепсией получает противосудорожную терапию [3]. Показатель­ны данные, приводимые по Республике Саха – Якутии, где фокальные эпилепсии со­ставляют 79,35%, ремиссия имеет место у 4,35% от числа всех получающих лечение [1]. Прак­тически такие же результаты получены в более раннем фрагменте того же исследования по Восточной Сибири: доля пациентов с фокальной эпилепсией составила 77,31–78,41%, процент ремиссии от числа получающих противоэпилептические препараты – 3,45–10% [4]. Совершенно очевидно, что число ремиссий, в 5–10 раз меньшее, чем в по­пу­ляциях, не получающих противоэпилептических препаратов, обусловлено какими–то особенностями проводимой терапии, причем именно в отношении в основном фокальных эпилепсий. Ранее на основе анализа собственного материала мы пришли к выводу о том, что одной из главных причин низкой эффективности лечения эпилепсии в России является использование в основном «старых» препаратов – фенитоина и фенобарбитала, составлявших в совокупности 62%, причем основные рекомендуемые современные препараты – вальпроевая кислота (ВПК) и карбамазепин – составляли всего 14 и 24% соответственно [7].
К аналогичным выводам приводит анализ приведенных выше двух исследований по Восточной Сибири: вальпроаты назначаются 5–11% пациентов, карбамазепин – 11–17%, в то время как фенобарбиталовые препараты составляли 80% назна­чений [1,4]. Между тем анализ российских и зарубежных данных по причинам неуспешности лечения эпилепсии позволяет полагать, что неиспользование современных препаратов составляет не главную ее причину.
В 2007–2008 гг. в России продажи современных препаратов (вальпроат, карбамазепин, новые), исчисляемые в упаковках, составляли около 75%, что, как показывает приведенная выше статистика, оказываются ниже тех, что наблюдаются при отсутствии фармакотерапии. Совершенно очевидно, что не­успешность терапии на современном этапе не определяется тем, «старый», «традиционный» или «но­вый» препарат применяется, а является следствием не­верного выбора конкретного препарата при конкретной форме эпилепсии у конкретного пациента. Рас­смо­тре­нию этого вопроса посвящено дальнейшее изложение.
В отношении проблемы лечения фокальной эпилепсии следует отметить прежде всего, что практически все контролированные исследования посвящены лечению припадков, а не форм эпилепсии. Между тем в настоящее время вполне определенно установлено, что выбор лечения определяется не типом припадков, а формой эпилепсии, поскольку при одном и том же типе припадков определенные препараты могут вызывать положительный эффект или утяжеление течения болезни (иногда катастрофическое) [8,9,12,43,67,68]. Анализ распределения препаратов, использовавшихся для лечения эпилепсии в России в 2008 г., показывает, что львиную долю продаж, исчисляемых в упаковках, составили карбамазепины (41%): почти в два раза больше, чем вальпроаты (21%). Если учесть, что упаковки карбамазепина в среднем содержат в 1,5–2 раза большее количество таблеток, чем упаковки вальпроатов, общее количество по­требляемого карбамазепина составляет более половины всех препаратов, назначаемых в России. Попу­ля­ционные данные по России, опубликованные в 2006 г., также говорят о том, что карбамазепин – нaиболее часто назначаемый препарат при эпилепсии [3]. Между тем карбамазепин, высокоэффективный при фокальной симптоматической эпилепсии, при идиопатической фокальной эпилепсии может вызывать учащение и утяжеление припадков, присоединение эпилептических статусов и тяжелых психоневрологических расстройств, обусловленных нарастанием эпилептиформной активности, обнаруживаемые при ЭЭГ [8,9,12,14, 21,43,44,53,67,68]. Даже при симптоматических и криптогенных фокальных эпилепсиях карбамазепин в ряде случаев также может быть или неэффективен, или вызывать утяжеление с присоединением комплексных парциальных и вторично генерализованных припадков. Это утяжеление связано с появлением вторичной билатерально–синхронной эпилептической активности, регистрируемой при ЭЭГ, поэтому появление такой активности требует отмены карбамазепина, и в любом случае он противопоказан пациентам, уже имеющим активность такого типа на ЭЭГ, так как поддерживает и усугубляет ее (рис. 1) [21,44,53,64,67].
Дополнительную сложность в проблему вносит то, что деление на «первично генерализованные» и фокальные эпилепсии с современной патофизиологической точки зрения является условным, поскольку во всякой генерализованной эпилепсии следует усматривать компонент ее основного триггера, оказывающегося фо­кальным [31]. Есть формы эпилепсии, в которых при классификационном ее отнесении к первично генерализованным, в клинической картине и ЭЭГ наблюдаются явные черты фокальности. Это в особенности справедливо в отношении одной из наиболее распространенных форм: юношеской миоклонической эпилепсии. В ее происхождении в настоящее время усматривается лобно–долевой фокальный компонент, и припадки при ней нередко носят четко латерализованный характер, чему соответствует и латерализованная эпилептиформная активность в ЭЭГ [61]. У таких пациентов средний срок установления правильного диагноза откладывается на 6–14 лет [15,37], и они, соответственно, в качестве пациентов с фокальными припадками длительно, безуспешно или с утяжелением, лечатся карбамазепином, который при юношеской миоклонической эпилепсии дает утяжеление в 67–68% случаев с присоединением генерализованных тонико–клонических приступов, абсансов и статусов [8,12] (рис. 2). То же справедливо и в отношении фенитоина и окскарбазепина – также препаратов первого выбора при фокальных эпилепсиях [32,34,64].
Кроме упомянутого выше, в большом числе случаев неудача в лечении обусловливается утяжелением эпилепсии под влиянием противоэпилептических препаратов. Большой накопленный по этому вопросу материал заставил обратить на эту проблему особое внимание. Не вдаваясь в детальное рассмотрение вопроса, освещенного в других публикациях [8,12,14], в таблице 1 приводим основные сведения об аггравации эпилепсии по применяемым в России препаратам.
Следует выделить особое положение вальпроевой кислоты. На основании мета–анализа посвященных этой теме публикаций O. Hirsch и M.F. Borodia приходят к выводу, что не зарегистрировано ни одного случая утяжеления эпилепсии вследствие собственных эффектов вальпроата, и определяют его как единственный препарат, не дающий утяжеления эпилепсии [38]. Единичные описания случаев, где при применении вальпроевой кислоты наблюдалось утяжеление, завершаются выводами о том, что оно было обусловлено конкретными индивидуальными причинами: мутантным геном или органической энцефалопатией, следствием которой явилась эпилепсия [8].
Помимо моментов, непосредственно связанных с влиянием на частоту и тяжесть припадков, при выборе препарата необходимо учитывать эффекты, не относящиеся непосредственно к его прямому действию. При лечении карбамазепином следует помнить, что его применение в эффективных дозах нередко осложняется негативными побочными эффектами, что приводит к отказу от лечения [57,65]. Не образующий при метаболизме диазэпоксида окскарбазепин является лучшей альтернативой карбамазепину [63].
Встречающиеся с большой частотой побочные эффекты со стороны ЦНС являются главной трудностью в начальном лечении топираматом. Во избежание отказа от лечения на раннем этапе рекомендуется медленное титрование дозы, что ограничивает его применение при тяжелых и частых припадках. Кроме того, в последнее время показано снижение когнитивных функций при долгосрочном применении топирамата [18,59]. Особен­ностью негативных когнитивных эффектов топирамата является нарушение вербальной памяти. Фактором риска этого расстройства является левосторонняя височная локализация эпилептического фо­куса [51]. Если вспомнить, что больше половины фо­каль­ных эпилепсий являются височными и большинство их левосторонние [25,48], понятно ограничение использования топирамата при фокальных эпилепсиях из–за этого осложнения. Другим побочным эффектом является снижение сексуальных функций у мужчин и женщин [45]. Вкупе с рядом известных соматических эффектов указанные выше осложнения приводят к тому, что на третьем году лечения остаются на топирамате только около трети изначально получавших его пациентов [19,36,46]. Памятуя, что при большинстве фокальных эпилепсий речь идет о долгосрочном (часто пожизненном) лечении, начальный выбор препарата, от которого 2/3 пациентов на третьем году придется отказаться из–за неэффективности, возможной аггравации или побочных явлений, требует очень серьезного обоснования.
Эффективным в лечении фокальной эпилепсии яв­ляется ламотриджин [49]. Касаясь побочных эффектов его применения, следует отметить, что он, как и другой блокатор натриевых каналов, карбамазепин, может утяжелять детскую идиопатическую фокальную эпилепсию [22] и юношескую миоклоническую эпилепсию, нередко принимаемую за фокальную [17]. Другим фактором, ограничивающим ее применение, является сыпь, наблюдающаяся у 5–15% пациентов, требующая в соответствии с предостережениями выпускающей фирмы немедленной его отмены из–за риска тяжелых осложнений в виде синдрома Стевенса–Джонсона и Лайэла. Для минимизации этого риска рекомендуют очень медленное наращивание дозы препарата, так что достижение эффективной концентрации может откладываться на недели и месяцы, что, естественно, делает препарат неприемлемым при частых и тяжелых припадках даже в большей мере, чем топирамат.
Рассмотрение с точки зрения побочных эффектов вальпроевой кислоты (ВПК) сравнительно с вышеупомянутыми препаратами показывает ее преимущества по подавляющему большинству показателей. ВПК практически не дает заметных негативных эффектов со стороны ЦНС. Наблю­даю­щийся в части случаев тремор (характерный и для других препаратов) возникает при необходимости применения максимальных доз препарата и контролируется снижением дозы, которое можно провести при стабилизации лечебного эффекта. Тремор имеет общие механизмы с эссенциальным, обычно возникает в условиях психологического стресса и контролируется приемом в соответствующих условиях