Генетический анализ у детей эпилепсия

Рассказывает Вера Зарубина, детский генетик

Эпилепсия — достаточно распространенная патология детского возраста. Cпектр заболеваний, при которых возможно развитие эпилептических приступов, крайне разнообразен: от последствий интоксикаций, инфекций, травм до наследственной патологии. Последняя заслуживает особого внимания, ведь постановка диагноза влияет не только на прогноз в семье, но и в ряде случаев меняет тактику лечения. В этом случае эпилепсия обычно дебютирует в детском возрасте и расценивается как симптоматическая.

Основными группами наследственных заболеваний, сопровождающихся симптоматической эпилепсией, являются:

Эпилепсия, ассоциированная с хромосомными нарушениями: синдромы Дауна, Ангельмана, Вольфа-Хиршхорна, ломкой Х-хромосомы, кольцевой 14 и 20 хромосом и др.
Эпилепсия при пороках развития головного мозга (с мальформациями коры): туберозный склероз, лиссэнцефалия, полимикрогирия и др.
Моногенные болезни: наследственные болезни обмена, нейрокожные заболевания (туберозный склероз, нейрофиброматоз, синдром Штурге-Вебера и др.) и др.
Митохондриальные болезни (синдромы MERRF,MELAS, Ли и др.).

Эпилепсия при хромосомной патологии

Практически все хромосомные нарушения приводят к анатомо-функциональному повреждению центральной нервной системы (ЦНС) и сопровождаются задержкой психомоторного и интеллектуального развития. Аномалии могут быть вызваны как количественными, так и качественными изменениями со стороны хромосом. Эпилептические приступы нередко наблюдаются при хромосомных аберрациях, особенно когда происходят несбалансированные хромосомные перестройки.

Следует отметить, что в данном случае постановка диагноза не сильно изменит тактику ведения, однако является важной составляющей при консультировании семьи и определении прогноза для последующих беременностей.

Ниже представлено несколько примеров хромосомных нарушений, частым симптомов которых являются эпилептические приступы.

Синдром Ангельмана. Развивается в том случае, когда отсутствуют некоторые гены длинного плеча хромосомы 15. Характеризуется такими признаками как:

характерные черты лица: широкий рот, редко расположенные зубы, выдающийся вперед подбородок, высунутый наружу язык;
необычные движения (мелкий тремор, хаотические движения конечностей);
частый смех без повода;
ходьба на негнущихся ногах — из-за этой особенности детей с этим синдромом иногда сравнивали с марионетками.

Синдром Вольфа- Хиршхорна, вызванный делецией короткого плеча хромосомы 4. Включает в себя:

характерные черты лица: увеличенное расстояние между глазными щелями, расширенный клювовидный нос, лицо часто имеет вид греческого шлема;
деформация ушей;
пороки развития внутренних органов (сердца, мочеполовой системы);
аномалии костно-мышечной системы.

Синдро́м Ма́ртина — Белл (синдром ломкой X-хромосомы), развивается вследствие нарушения в гене FMR1, который расположен на Х-хромосоме и играет важную роль в появлении и развитии нервных связей, обучении и запоминании. Эти изменения являются наиболее распространенными из известных причин унаследованной интеллектуальной инвалидности. Синдром включает в себя такие симптомы, как:

большая голова с высоким и широким лбом;
длинное лицо с увеличенным подбородком;
несколько уплощённая средняя часть лица;
уши большие, оттопыренные, низко расположенные;
кисти и стопы широкие;
суставы имеют повышенную подвижность;
увеличение размеров яичек.

Эпилепсия при наследственных болезнях обмена веществ

Эта группа заболеваний наиболее интересна, ведь данные патологии могут протекать под «масками» других заболеваний: эпилепсия, перинатальная патология, ДЦП, нейроинфекция. Однако ряд из них поддается патогенетической терапии, и своевременное установление диагноза может кардинально изменить прогноз и тактику лечения.

Чем характеризуются наследственные заболевания из группы нарушений обмена веществ?

в большинстве случаев дебютируют в младенческом и раннем детском возрасте;
сопровождаются поражением ЦНС;
при отсутствии терапии заболевания быстро прогрессируют;
при возможности заместительной терапии – позитивный ответ.

Когда есть повод обратиться к генетику?

близкородственный брак;
младенческая смертность в анамнезе, неврологические заболевания в анамнезе;
положительный семейный анамнез;
чрезмерные движения плода при беременности (внутриутробные приступы);
необычные запахи мочи, тела;
тяжелый метаболический ацидоз;
наличие других неврологических особенностей: нарушение походки, атаксия, спастичность;
поражение более одной системы: гепатоспленомегалия, пигментный ретинит;
приступы, возникающие или проходящие при голодании или связанные с высокобелковой диетой.

Ниже представлены примеры заболеваний из группы наследственных нарушений обмена веществ, для которых разработана патогенетическая терапия.

Первое из них – недостаточность биотинидазы, при которой вследствие мутации в гене BTD происходит нарушение синтеза фермента биотинидазы, что приводит к нарушению работы многих ферментов. В результате не происходит расщепления субстратов и накапливаются токсические метаболиты.

Клинические проявления зависят от остаточной активности фермента и характеризуется, помимо эпилептических приступов, следующими симптомами:

Себорея
Атопический дерматит
Гнездная и/или тотальная алопеция
Персистирующий конъюнктивит
Задержка психомоторного развития
Атаксия

Лечение: основным методом патогенетической терапии является прием витамина биотина, который так же называют витамин В7 или Н.

Другой пример — Недостаточность транспортера глюкозы типа 1 (GLUT1).

Причиной заболевания является дефект в гене SLC2A1, который кодирует белок GLUT1, транспортер глюкозы 1 типа, отвечающий за поступление глюкозы из крови в головной мозг через гематоэнцефалический барьер. Мутации в гене SLC2A1 нарушают функцию белка GLUT1, в результате головной мозг лишается основного источника энергии – глюкозы, что приводит к прогрессирующему нарушению его функций и появлению соответствующей клинической симптоматики. К клиническим проявлениям данного заболевания относят:

Микроцефалию
Спастичность
Атаксию
Дизартрию
Альтернирующую гемиплегию

Приступы провоцируются физической нагрузкой, голодом или увеличением промежутков между приемами пищи.

Лечение: кетогенная диета, высокожировая, низкоуглеводная диета. При этом из жиров начинается синтез кетоновых тел, водорастворимых соединений, способных проникать через гематоэнцефалический барьер посредством другого белка-транспортера. Являясь альтернативным источником энергии, они способствуют восстановлению метаболических процессов, тем самым предотвращая дальнейшее повреждение головного мозга.

Еще одно заболевание, часто сопровождающиеся эпилепсией, это Глутаровая ацидурия, тип 1. Обусловлено оно мутациями в гене, кодирующем фермент глутарил-КоА дегидрогеназу (GCDH). Дефицит данного фермента приводит к накоплению в биологических жидкостях и тканях глутаровой и 3-OH-глутаровой (3-гидроксиглутаровой), кислот оказывающих нейротоксическое действие преимущественно на подкорковые структуры головного мозга. Клинические симптомы, на которые стоит обратить внимание:

Макроцефалия
Выступающие лобные бугры
Нарушения вскармливания
Утрата навыков
Гиперкинетическая форма детского церебрального паралича
Периодическая атаксия

Лечение:диетотерапия с исключением высокобелковых продуктов, богатых лизином и триптофаном, использование специализированных продуктов на основе смесей аминокислот без указанных патогенетически значимых аминокислот, назначение L-карнитина, рибофлавина.

В завершении хочется сказать, что эпилептические приступы — частые симптомы наследственной патологии, однако наследственные заболевания – редкая причина эпилепсии, это стоит учитывать, и об этом нельзя забывать!

Автор: Вера Зарубина, детский генетик

Источник

В настоящее время «золотым стандартом» в диагностике эпилепсии считается сочетание как минимум 2-х исследований

Электро-энцефалография (видео-ЭЭГ- мониторинг)
Компьютерная и или магнитно-резонансная томография (КТ МРТ)

В случае уже начатого лечения большое значение имеют также:

Определение концентрации принимаемых препаратов в крови,
Общий и биохимический анализы крови
Генетические анализы

1. Электро-энцефалографические исcледования

Метод электроэнцефалографии (ЭЭГ) основан на регистрации т.н. биопотенциалов мозга. Излагая сущность метода простыми словами, можно сказать, что энцефалограф, это по сути обычный вольтметр, который измеряет разности потенциалов между различными точками кожи головы. Поскольку, как и все процессы в живой природе, потенциалы мозга меняются во времени, запись ЭЭГ традиционно представляется в виде кривой потенциал время. Выглядит это обычно как лист (или лента в зависимости от конструкции аппарата), заполненный несколькими заковыристыми кривыми — записями процесса с разных участков мозга.
В настоящий момент технический прогресс позволил отказаться от устаревших аппаратов с лентой и самописцами и воспользоваться регистрацией ЭЭГ на цифровых носителях – появился метод т.н. компьютерной ЭЭГ (КЭЭГ). Компьютерные записи затем распечатываются и анализируются врачом совершенно так же как и больше полувека назад на заре эпохи ЭЭГ. Несмотря на то, что в настоящее время создано значительное число алгоритмов компьютерного анализа данных, визуальный анализ остается одним из самых значимых.

Какова цель исследования?

Врачи эпилептологи, направляя ребенка на исследование, ожидают услышать от нейрофизиологов (т.е. врачей, специализирующихся на интерпретации ЭЭГ) ответ на 3 основных вопроса:

— Насколько регистрируемая биоэлектрическая активность мозга ребенка соответствует возрастной норме ?
— Регистрируются ли патологические паттерны ?
— Зафиксированы ли эпилептические приступы по ходу исследования ?

Если упростить – нейрофизиологи не ставят диагноз (это прерогатива лечащего врача обладающего всей полнотой информации о пациенте), однако именно обнаруженная при ЭЭГ патология служит отправной точкой для диагноза. Итак цель исследования ЭЭГ – поиск патологических симптомов.Основная ( но не единственная ) область применения метода — дифференциальный диагноз эпилепсии.

Среди методов регистрации ЭЭГ наиболее распространены :

— Рутинная ЭЭГ
— Видео ЭЭГ мониторинг.

— Обычный (рутинный) метод записи ЭЭГ предполагает не более 15 минут записи, и используется для массовых исследований. К сожалению, в ряде ситуаций он оказался не слишком информативен – слишком короткий период записи не всегда позволяет разглядеть патологическую активность. Однако очень часто встречаются ситуации, когда даже в случае тяжелой болезни изменения на ЭЭГ проявляются лишь на незначительный период времени – например в связи с засыпанием пробуждением пациента.
С появлением компьютерных технологий (КЭЭГ) закономерно появилась возможность выполнять более длительные записи — мониторинг ЭЭГ (от слова monitor – наблюдать).

— ЭЭГ мониторинг предполагает длительную от 1 до 12 часов и более непрерывной записи. Активность мозга регистрируется в разных функциональных состояниях – как при повседневной активности в бодрствовании так и во сне. Причем, по мнению большинства исследователей, в большинстве случаев именно запись сна обладает наибольшей информативностью.

— Видео ЭЭГ мониторинг (ВЭМ) предполагает также запись видео сигнала параллельно с записью потока ЭЭГ. К сожалению запись ЭЭГ подвержена очень большим искажениям со стороны электрической активности близлежащих к электродам мышц. Иногда эти помехи (т.н. двигательные артефакты) столь похожи на патологическую активность мозга, что без визуального наблюдения за пациентом их почти невозможно различить. В настоящий момент именно видео ЭЭГ мониторинг является самым точным и информативным из всех методов регистрации ЭЭГ.

Рекомендации по подготовке к исследованию

Запись на исследование

2. Компьютерная и магнито-резонансная томография. (КТ и МРТ)

Эти методы исследования относятся к так называемым нейровизуализирующим методам, то есть результатом исследования является изображение структур нервной системы.
Различия между этими методами существенны не столько для пациента сколько для врача, назначающего это исследования: если КТ для сбора информации использует рентгеновское излучение (лучше визуализируются плотные структуры: кости, сосуды), то МРТ использует переменное магнитное поле (лучше визуализируются более рыхлые структуры – паренхима головного мозга и т.п.). Если ЭЭГ как метод позволяет выявить нарушения функции головного мозга, то томография зачатую позволяет пролить свет на причину выявленных нарушений. Именно сочетание этих двух подходов – исследование функции и визуализация – позволило разработать современную эффективную стратегию в лечении эпилепсии.

При подготовке к исследованию следует учесть, что длительность исследования составляет около 20 минут, и при этом рбенку необходимо сохранять полную неподвижность. Для детей лежать неподвижно в томографе сложно еще и из-за громкого шума, которое издает работающее оборудование.
Для детей младшего возраста (до 3-х лет) томографию приходится выполнять под наркозом. Более старшим детям, поддающимся словесному контролю, родители заранее и по возможности в игровой форме должны постараться объяснить важность полной неподвижности в момент сканирования. Некоторые мамы специально за несколько дней до исследования приводят детей в отделение томографии посмотреть на аппарат, и послушать «молоточки», чтобы дать возможность ребенку привыкнуть к незнакомой обстановке.

Специалисты ИДНЭ рекомендуют проводить данные исследования на клинических базах:

РДКБ, Москва (профессор Алиханов А.А., запись по телефону – +7495 936-9371).
Москва, ул. Опарина д.4; 8 (495) 531-4444, 8 (495) 438 76 47; oparina4.ru (ФГУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова)
ЛДЦ-МИБС, Санкт-Петербург; www.ldc.ru +7812 244 00 24, +7812 374 30 74

3. Определение концентрации препаратов в крови.

Современные подходы к лечению предполагают не только адекватный подбор дозы лекарства, но и контроль за достижением правильной концентрации препарата в крови. Это исследование бывает необходимо в случаях, когда у врача есть повод предположить, что получаемая доза недостаточна (усиленный метаболизм препарата в печени, или усиленное его выведение с мочой). Особенности ферментных систем у разных людей могут значительно отличаться, поэтому врач должен обладать критериями для индивидуального подбора дозы препарата.

Если пациент получает препараты из группы вальпроевой кислоты (Депакин, Конвулекс и др), карбамазепина (Тегретол, Финлепсин и др.), фенобарбитал, фенитоин — перед приемом эпилептолога необходимо определение концентрации препарата в крови (утром, до приема препарата).

Специалисты ИДНЭ рекомендуют проводить данные исследования на клинических базах:

Определение концентрации АЭП (включая новые АЭП!) может быть проведено в нашей лаборатории «ЭндоМедЛаб».
Лаборатория Инвитро invitro.ru
Лаборатория Гемотест https://www.gemotest.ru/

4.Общий и биохимический анализы крови.

Для своевременного выявления побочных эффектов АЭП перед приемом эпилептолога необходимо проведение общего анализа крови (с лейкоцитарной формулой и тромбоцитами) и биохимического анализа крови (общий белок, глюкоза, АЛТ, АСТ, щелочная фосфатаза, билирубин, креатинин, мочевина, амилаза, натрий, калий, кальций). В первый год приема АЭП анализы желательно проводить не менее 3-4 раз в год, далее — 2 раза в год (и обязательно — перед приемом врача-эпилептолога).

Специалисты ИДНЭ рекомендуют проводить данные исследования на клинических базах:

Лаборатории «ЭндоМедЛаб».
Лаборатория Инвитро invitro.ru
Лаборатория Гемотест https://www.gemotest.ru/
Анализы крови можно провести также по месту жительства в районной поликлинике.

5. Генетические исследования

В некоторых случаях причиной эпилепсии и задержки развития могут быть аномалии генов или хромосом. При подозрении на наследственную патологию врач направляет пациента на генетические исследования, включая ТМС (тандемная масс-спектрометрия – врожденные метаболические нарушения), исследование кариотипа, в том числе методом сравнительной геномной гибридизации (аномалии хромосом); исключение отдельных генетических заболеваний или исследование панелей генов («Наследственные эпилепсии», «Аутистическая», «Неврологическая»). Исследование панели генов, отвечающих за спектр нарушений (эпилепсия, аутистикоподобное поведение и др) с большей вероятностью позволяет выявить причину заболевания.

Генетические исследования проводят с целью установления причины заболевания, определения прогноза; кроме того, некоторые наследственные заболевания имеют специфическое лечение, и прогноз в этом случае зависит от того, насколько быстро был установлен верный диагноз.

Специалисты ИДНЭ рекомендуют проводить данные исследования на клинических базах:

В ИДВНЭ им Свт. Луки Вы можете сдать ряд генетических анализов, включая самую важную при эпилепсии расширенную генетическую панель «Наследственные эпилепсии и сходные состояния», полное секвенирование экзома и хромосомный микроматричный анализ.

Источник

5 февраля 20191223,2 тыс.

Сейчас с распространением генетических исследований происходит своеобразная революция в эпилептологии — меняются названия болезней, методы диагностики и лечения. Постараюсь очень коротко и упрощённо осветить то, что приходится рассказывать родителям пациентов во время консультаций.

В целом большинство форм эпилепсии имеют генетическую природу, то есть связаны с какими-либо нарушениями в ДНК. При этом наследуемыми (передающимися в поколениях) является как раз меньшинство форм. То есть, «запись» в генетическом «тексте» может возникнуть и проявиться только у единственного члена семьи.

Генетические формы эпилепсии совершенно не обязательно должны быть заметны с рождения. Во многих случаях приступы появляются через несколько месяцев или лет после рождения, причём на фоне полного здоровья. Возрастная зависимость может быть специфическим отличительным признаком генетических форм эпилепсии, это даже указывается в названиях:

детская абсанс эпилепсия
юношеская миоклоническая эпилепсия и т.п.

Если эпилепсия генетическая, то абсолютно не факт, что она неизлечима. Напротив, многим детским генетическим формам свойственно спонтанное прекращение приступов, и это тоже часто указывается в названии:

доброкачественная миоклоническая эпилепсия младенчества
доброкачественная эпилепсия с центрально-височными спайками

Более того, из-за доброкачественного течения многие формы эпилепсии могут даже не требовать лечения (например, роландическая).

«Генетический» диагноз бывает необходим для правильного выбора лекарства. Сегодня уже существуют методы «таргетного» или персонализированного лечения, то есть, направленного на борьбу с проявлениями конкретного генетического нарушения. Поломки в генах можно найти с помощью молекулярно-генетических методов, они в последние годы становятся все более информативными и доступными. Скажем, уже широко используются генетические панели, секвенирование экзома или генома. Это позволяет во многих случаях найти конкретный «сломанный» ген, из-за которого возникла болезнь. Конечно, исправлять генетические поломки пока невозможно, но зато выявление виновного гена может помочь выбрать лекарство, наиболее эффективное при конкретной мутации, либо, наоборот, исключить препараты, ухудшающие течение болезни. Например, при синдроме Драве, связанном с мутацией в гене под названием SCN1A, опасно применение распространённых антиэпилептических препаратов (карбамазепина), а препарат стирипентол может серьёзно облегчить жизнь. При этом у пациента с похожими проявлениями болезни, но с другой мутацией, карбамазепин может быть как раз наилучшим лекарством. Без генетических исследований мы бы не смогли понять, когда и какой препарат будет обладать максимальным эффектом, а какой будет опасен.

Не все генетические эпилепсии удаётся диагностировать сегодняшними методами. Тем не менее, каждый год увеличивается база знаний, и иногда можно не сдавая повторный анализ «перечитать» файл с «сырыми данными» ранее выполненного исследования и найти нужную информацию. Такое бывает, когда мутация была описана недавно и не была известна на момент исследования, например, год назад.

Ещё один полезный момент генетической диагностики — сокращение проводимых исследований, которые могут быть дорогими и/или рискованными. Например, при уверенности в диагнозе можно не пытаться многократно повторять МРТ, особенно с наркозом, или даже избежать ненужных нейрохирургических операций.

Совершенно точно в ближайшие годы нас ждёт рост возможностей генетических исследований. Но я бы предостерег родителей от своеобразной моды на генетические тесты. Исследования должны отвечать на конкретные вопросы лечащего врача. Стоимость и популярность теста совсем не гарантирует, что он окажется нужным. Скажем, при секвенировании генома кроме (или вместо) нужной информации будет найдено много данных с неизвестным значением — это может дезориентировать и врача, и пациента. Или будут найдены мутации, связанные со страшными болезнями, которые, тем не менее, могут никогда не проявиться. Так что без лечащего врача, а лучше без коллективной работы невролога с генетиком и биоинформатиком нейрогенетический поиск может быть бесполезным.

Источник